6. Splicing

 

Ook zou er gedacht kunnen worden aan het mechanisme van gen-splicing[1], al of niet na genduplicatie, waardoor er, in reactie op omgevingsprikkels, al of niet tijdelijk, dus al of niet reversibel, vanaf eenzelfde genlocus ook nog een ander, maar wel verwant eiwit geproduceerd zou kunnen worden. Hierbij wordt simpelweg in een nieuwe situatie de in een genlocus reeds aanwezige, maar eerst nog verborgen, want in de oude situatie nog niet benodigde, informatie gebruikt voor de productie van een verwant eiwit. Men noemt dit ‘cis-splicing’, ook wel ‘exon-shuffling’. Het leidt tot alternatieve mRNA-sequenties, die deels opgebouwd zijn uit dezelfde, deels uit verschillende exonen. Denk hierbij aan de wijze waarop het immuunsysteem oneindig veel verschillende soorten anti-lichamen kan vormen, in reactie op allerlei soorten ziektekiemen.

Het is dus van belang om te beseffen, dat er hierbij geen nieuwe exonen ontstaan. Er wordt steeds gebruik gemaakt van reeds in het genoom van het eigen organisme (of, in geval van ‘laterale gentransfer’, in het genoom van een ander organisme) aanwezige genetische informatie.

 

Deze alternatieve gensplicing (na eventuele genduplicatie) kan enkel leiden tot        de expressie van verwante eiwitten (zgn. proteïne isovormen, die gecodeerd worden door m-RNA’s die alleen maar van elkaar verschillen in (bv.) het vijfde exon). Dit geldt niet alleen voor deze cis-splicing, maar ook voor trans-splicing (‘exon-shuffling’) (waarbij overigens tot nu toe alleen maar gevallen zijn gesignaleerd waarin trans-splicing plaatsvindt tussen identieke pre-mRNA’s, die dus van hetzelfde gen zijn afgeschreven, wat bv. resulteerde in een mRNA met een gedupliceerd exon). Bij het fruitvliegje is bv. een gen bekend dat codeert voor minstens 20 nauw verwante isoformen die betrokken zijn bij de aanleg van zenuwbanen. De macro-evolutietheorie verlangt echter, om te kunnen komen tot een monofyletische evolutie van oermicrobe tot mens, dat alle informatie voor structuren en functies die de mens meer heeft dan een microbe, en weer andere informatie voor structuren en functies die alle andere levensvormen wel hebben maar mensen en microben niet, kortom, dat alle informatie die codeert voor alle  structuren en functies die ooit bestaan, ooit bestaan hebben, en ooit nog zullen bestaan, ontstaan zijn door middel van genduplicaties van de genen in het veel kleinere oermicrobengenoom met daarop volgende alternatieve splicing dan wel exon-shuffling (waarbij ik dus creatieve, informatie-vermeerderende macro-evolutie door middel van gen- of genoomduplicaties met daarop volgende ongerichte, spontane mutaties, vrij van selectiedruk, in het gedupliceerde gen of genoom, onmogelijk acht; denk aan het over het ‘fitness-landschap’ met zijn ‘dal van dode pseudogenen’ gereleveerde).    

 

De literatuur brengt mij overigens in die zin in verwarring, dat ik zowel         tegenkom dat bij prokaryoten geen gespleten genen voorkomen, als dat zij wel in sommige soorten voorkomen. Als we uitgaan van dit laatste, dan impliceert dit, dat microbengenen wel zó volgepropt zouden moeten zitten met zinvolle informatie, dat elke ‘frame-shift-mutatie’, al is het maar met een lengte van één basepaar, tot de expressie van weer een ander zinvol eiwit zou moeten leiden (wat trouwens ook zou inhouden, dat er bij prokaryoten toch geen gespleten genen bestaan in die zin, dat het intron in het ene geval het exon in het andere geval is). Dit zouden dan eiwitten moeten zijn met de meest uiteenlopende structuren en functies. Een microbengenoom zou dan alle informatie voor de gehele flora en fauna moeten bevatten, waarbij alleen de informatie voor de eiwitten die de microbe zelf bezit niet verborgen zou moeten zijn. Zo’n microbengenoom zou ook over moeten lopen van de specifieke sequenties die al die splicing mogelijk moeten maken en die dus niet mogen evolueren maar geconserveerd moeten blijven. Zij zouden dus niet in het ene geval voor een aminozuur mogen coderen en in het andere geval een knipplaats voor een spliceosoom mogen zijn. Waarbij het triplet dat ontstaat door een ‘frame-shift’ van één basepaar van de weeromstuit in het voornoemde ene geval een knipplaats voor een spliceosoom moet zijn geworden en in het voornoemde andere geval voor een aminozuur moet zijn gaan coderen.

 

Ik denk niet dat we de wiskundige berekeningen van een Lee Spetner[2] nodig     hebben om te bevroeden dat dit allemaal niet erg waarschijnlijk is, zacht uitgedrukt. Temeer wanneer men bedenkt, dat het volstrekt onmogelijk is dat ten gevolge van zulke frame-shifting functionele eiwitten kunnen ontstaan, mede gezien het ‘adverse side-chain interaction-effect’. Stephen A. Meyer schrijft in dit verband: 

 

‘The interactions between side chains determine whether secondary units of protein structure made from chains of amino acids will fold into larger stable three-dimensional folds. Though many different sequences will generate secondary structures (alpha helices and beta strands), generating stable folds is much more difficult and requires much more specificity in the arrangement of amino acids and their side chains. (…) (…) the extreme rarity of functional proteins (with stable folds) in sequence space ensures that the probability of finding a correct fold-stabilizing sequence will be astonishingly small’[3].    

 

Wat mij wèl waarschijnlijk lijkt dat is, dat alternatieve splicing (ofwel cis-     splicing) en exon-shuffling (ofwel trans-splicing) samenhangen met de bandbreedte waarbinnen er met betrekking tot een bepaalde eigenschap of functie micro-evolutie plaats kan vinden bij een bepaald basistype. Tot nu toe bleken cis- en trans-splicing-processen alleen maar samen te hangen met de expressie van eiwitten die nauw verwante, vergelijkbare functies vervullen dan wel structuren vormen. Waarschijnlijk codeert hierbij dan elk exon voor niet minder dan een aminozuursequentie die uiteindelijk leidt tot een stabiele en functionele tertiaire eiwitconfiguratie ofwel domein (‘protein fold’). Nogmaals: men dient te beseffen dat het hierbij gaat om in het genoom reeds aanwezige informatie. Meyer:

 

‘(…) basic considerations of protein structure imply the implausibility of exon shuffling as a means of generating the genetic information necessary to produce a new protein fold’[4].

 

Ik kan me dus wel voorstellen, dat er tal van geschapen oertypen bestonden wier enorme pluri-potentialiteit in kleinere of grotere mate door splicing tot expressie kon komen. Dan gaat het dus niet om informatie-creatie door middel van blinde maar toevallig positieve mutaties, maar om ontsluiting van reeds aanwezige informatie door middel van een vorm van recombinatie, nader door middel van het op verschillende wijzen combineren van reeds op elkaar afgestemde exonen van pre-mRNA-sequenties, waarbij elk exon dan codeert voor een eiwitdomein (‘protein fold’). Junker en Scherer:

 

‘Bij nader onderzoek wordt allereerst duidelijk, dat deze mechanismen (van exon-shuffling, R.B.) zeker betekenis hebben, wanneer exons, die al op elkaar zijn afgestemd, willekeurig tot nieuwe combinaties worden samengevoegd en zo veel biologische variatie opleveren’[5].

 

Binnen het polyfyletische model kan, dunkt mij, het aantal oertypen, en kan de omvang van hun genomen, daarvoor groot genoeg zijn geweest. Junker en Scherer spreken in dezen over ‘geprogrammeerde variabiliteit’ in ‘genetisch polyvalente stamvormen’, die ook verantwoordelijk is voor gevallen van optredende explosieve soortvorming[6]

 

Epi-genetische effecten die een al of niet tijdelijke genduplicatie induceren                (wat bij sommige planten zelfs tot polyploïdie leidt) zouden dus sturend gewerkt kunnen hebben op het ontstaan van nieuwe overerfbare fenotypen doordat er op basis van de pre-mRNA-sequenties die afgeschreven werden van de duplicaten nieuwe eiwitvarianten gegenereerd konden worden via alternatieve splicing/exon-shuffling. 

  

Na de zondeval echter ontstonden er mutaties, waardoor er onomkeerbare    degeneratie op kon gaan treden. Van steeds meer neutrale genen stierven de dominante allelen uit in situaties waarin het bezit van homozygoot recessieve genotypen voordeliger was in de strijd om het bestaan. Denk bv. aan het ontstaan van het fenotype van de poolhaas in reactie op predatie door de poolvos na de zondeval.

 

Deze degeneratie werd mettertijd groter. Dit kwam niet alleen doordat er zich in de periode tussen zondeval en zondvloed in steeds meer mutaties ophoopten. Ook verdween er (bij de landdieren althans) veel genetische variabiliteit (dus veel verschillende dominante wildtype allelen van de neutrale genen) doordat er maar een zeer beperkt aantal dieren van ieder genotypisch ook nog eens deels reeds gedegenereerd basistype mee de ark in konden/mochten. En waarschijnlijk was het wereldklimaat na de vloed ook nog eens ingrijpend veranderd. Dit laatste veroorzaakte eveneens natuurlijke selectie en noopte de genetisch reeds sterk verarmde populaties uit te zwerven over de aarde.

 

Het reeds vanaf den beginne geschapen zijn van heterozygote neutrale genloci, zoals P.M. Scheele voorstelt, lijkt mij daarom minder waarschijnlijk. Want dit zou betekenen dat er ook zonder het aanwezig zijn van mutaties, die er pas na de zondeval kwamen, puur o.b.v. toevallige recombinaties, onomkeerbaar homozygoot recessieve genotypen een populatie van een bepaald oertype steeds meer zouden kunnen gaan overheersen, wat het uitsterven van dominante wildtype allelen en dus degeneratie reeds voor de val tot gevolg zou hebben gehad. Want de  verliesmutanten missen de bij de betreffende genlocus behorende, in de nieuwe omgeving niet meer voordelige wildtype eigenschap en zijn dan daardoor, dankzij dit bezit op die bepaalde genlocus, van dode pseudogenen, beter geschikt om te overleven. Zo ontstaat dan weliswaar eerst nieuwe variatie, maar gaat deze op den duur ten koste van het variatie-potentieel, van de variabiliteit binnen een populatie, namelijk op het moment dat alle dominante wildtype allelen door natuurlijke selectie uit een populatie verdwenen zijn. Peter Scheele (al zal hij niet de eerste of de enige zijn, ik zeg het hem in ieder geval wel na) spreekt in dezen terecht over ‘degeneratie’. Want dit variabiliteitsverlies leidt al snel tot uitsterving zodra de omgevingsomstandigheden opnieuw veranderen. 

 

Het is belangrijk om er nog eens goede nota van te nemen, dat voornoemde variabiliteit aan de wetzijde alleen maar de allelen van de neutrale genloci kan betreffen. Verliesmutaties in en recombinaties van alleen dit type genen leiden niet tot de dood of een ernstige handicap in het leven, maar tot het  zich micro-evolutionair aan kunnen passen van sommige individuen uit populaties aan een nieuwe omgeving en zo tot soortvorming, die dus eigenlijk rasvorming is (deswege schreef ik zo even met opzet ‘soortvorming’ tussen aanhalingstekens), wat binnen de transcendentele kaders van het elementaire stamtype plaatsvindt. Want deze transcendentele kaders zelve bestaan uit de constante genloci van niet enkel de neutrale genen, maar ook de voor het interne bouwplan (waarmede de anatomie zich bezig houdt) en de voor de metabolische functie (het studieveld van de fysiologie) en daarmede voor de levensvatbaarheid van een individu essentiële genen. Binnen/op dit laatste type genloci wordt geen enkele wijziging in de primaire structuur van hun eiwitproduct getolereerd, op straffe van letaliteit. Essentiële genen kunnen dus niet alleen niet macro-evolueren naar hun wetzijde, dat is naar hun transcendentele wetzijde (wat, zoals reeds eerder werd vermeld, per definitie nooit kan), maar evenmin naar hun subjectzijde, dat is met betrekking tot hun allelen.

 

_________________________________________________________________________________________________________

[1] Eigenlijk een misleidende term: niet het DNA van het gen wordt gespliced, maar zijn pre-mRNA-transcriptieproduct, ook wel hnRNA genaamd. Wel kan gesproken worden over ‘spliced genes’: gespleten genen.

[2] Lee M. Spetner: ‘Not by Chance!’; New York (1998)

[3] S. Meyer: Darwin’s Doubt: p. 225

[4] a.w.: p. 227    

[5] R. Junker en S. Scherer: a.w.: p. 152 

[6] R. Junker en S. Scherer: a.w.: p. 301